Minęło wiele lat, odkąd Guybrush Threepwood był ostatnio uwięziony w bitwie na rozum ze swoim wrogiem, piratem zombie LeChuckiem. Jego prawdziwa miłość, Elaine Marley, odwróciła swoją uwagę od rządzenia, a sam Guybrush jest zagubiony i niespełniony, ponieważ nigdy nie znalazł Sekretu Małpiej Wyspy. Modni, młodzi przywódcy piratów dowodzeni przez kapitana Madisona odsunęli starą gwardię od władzy, Melee Island zmieniła się na gorsze, a słynny biznesmen Stan został uwięziony za „przestępstwa związane z marketingiem”.